Seorang profesor universiti Rusia yang berusia lewat tujuh puluhan menghidap multiple myeloma peringkat lanjut. Selepas menjalani pelbagai rawatan dan dua kali berulangnya pemindahan autologus, beliau mengetahui tentang terapi anti-kanser canggih CAR-T di China, jadi beliau datang ke China untuk menerima terapi sel CAR-T dan dibenarkan keluar dengan lancar selepas 13 hari infusi semula. Dan dalam rekod susulan terkini, doktor tersebut telah melihat keadaan remisi lengkap (CR) dalam keputusan pemeriksaannya.
Terapi CAR-T, atau terapi sel T reseptor antigen kimerik, merupakan satu kejayaan besar dalam imunoterapi selular yang diperibadikan untuk kanser. Proses ini melibatkan pengumpulan sel T pesakit, dan selepas itu pengubahsuaian kejuruteraan genetik in vitro sel T dibuat untuk meningkatkan keupayaan sel T untuk mengenali kanser secara khusus. Sel T yang diubah suai ini (iaitu, sel CAR-T) kemudiannya dimasukkan kembali kepada pesakit.
KQ-2003 ialah produk terapi sel T CAR dwi-penyasaran BCMA/CD19, yang menggunakan struktur CAR selari terkini untuk meningkatkan aktiviti dan kegigihan sel, dan struktur CAR dwi-penyasaran mengurangkan pengelakan antigen bagi terapi sasaran tunggal.
Satu kajian prospektif yang dimulakan oleh Penyiasat (NCT04714827) di China bertujuan untuk menilai keselamatan, toleransi dan keberkesanan awal sel CAR-T KQ-2003 pada pesakit (pts) dengan myeloma berbilang kambuh/refraktori (RRMM), terutamanya pada mereka yang menghidap penyakit ekstramedullari (EMD).
Kaedah
Percubaan peningkatan dos prospektif berbilang pusat, label terbuka ini mendaftarkan pesakit RRMM dengan ≥1 barisan terapi terdahulu termasuk perencat proteasom (PI), dan ubat imunomodulatori (IMiD), dan/atau anti-CD38. Pesakit menerima limfodeplesi dengan fludarabine (30 mg/m2/hari) dan siklofosfamid (300 mg/m2/hari) pada hari ke-5 hingga ke-3, dan kemudian infusi intravena tunggal sel CAR-T KQ-2003 (hari ke-0) dalam tiga tahap dos (DL) berdasarkan reka bentuk standard 3+3: DL1, DL2, atau DL3 (1.0, 2.0, atau 3.0×106 sel CAR+/kg). Objektifnya adalah untuk menilai keselamatan, toleransi, keberkesanan awal dan ciri-ciri PK/PD, dan untuk menentukan dos maksimum yang boleh diterima (MTD), ketoksikan pengehad dos (DLT). Tindak balas hematologi dinilai mengikut kriteria IMWG dan penyakit sisa minimum (MRD) melalui aliran generasi baharu (NGF). EMD dinilai mengikut Kriteria Tindak Balas PET Penambahbaikan Cadangan.
Keputusan
Sehingga had klinikal 25 Julai 2024, 23 mata (52.2% lelaki; median umur 64 (julat 52-77)) dengan RRMM menerima KQ-2003 (3 DL1, 11 DL2 dan 9 DL3). Tempoh susulan median ialah 13.7 bulan (julat 2.1-35.2). Mata telah menerima median 5 barisan terapi terdahulu (julat 2-11). 91.3% (21/23) adalah refraktori tiga kali ganda, dan 26.1% (6/23) adalah refraktori penta. 65.2% (15/23) mempunyai profil sitogenetik berisiko tinggi/ultra berisiko tinggi.
60.9% (14/23) daripada mata mempunyai EMD pada peringkat awal, termasuk 7 mata ekstramedullary extraosseous (EM-E), 5 mata berkaitan tulang ekstramedullary (EM-B), 2 mata dengan kedua-duanya.
Dalam kumpulan EMD, 5 mata (5/14, 35.7%) tidak mempunyai petunjuk hematologi yang boleh diukur, dan tindak balas tersebut dinilai oleh PET-CT.
Kadar tindak balas keseluruhan hematologi (ORR) adalah 100.0% (18/18), dengan kadar sCR/CR sebanyak 88.9% (16/18), kadar VGPR sebanyak 11.1% (2/18). Masa median untuk tindak balas pertama ialah 1.2 bulan (N=18, julat 0.6–3.1; 22.2% ≤1.0 bulan), dan masa median untuk CR/sCR ialah 2.7 bulan (N=16, julat 0.6–9.1; 50.0% ≤3.0 bulan). Daripada 19 mata yang boleh dinilai MRD, 100% adalah MRD-negatif (10-5), dan kadar MRD-neg 6 bulan dan 12 bulan masing-masing adalah 80.0%(8/10) dan 100.0%(3/3).
PET ORR bagi mata EMD adalah 85.7% (12/14), termasuk 64.3% (9/14) tindak balas metabolik lengkap (CMR), 21.4% (3/14) tindak balas metabolik separa (PMR) dan 14.3% (2/14) penyakit metabolik stabil (SMD). 64.3% (9/14) dan 50.0% (7/14) mata EMD masing-masing mempunyai pengurangan > 50% dan > 75% dalam saiz plasmasitoma tisu lembut. Dalam 5 mata EMD tanpa penunjuk hematologi yang boleh diukur, PET ORR adalah 80% (4/5) (2 CMR, 2 PMR dan 1 SMD).
Tempoh median tindak balas (DOR) tidak dicapai (NR). Kadar survival bebas perkembangan (PFS) 6 bulan dan kadar survival keseluruhan (OS) masing-masing adalah 86.5% (73.4–100) dan 86.2% (72.8–100), kadar PFS dan OS 12 bulan adalah 75.3% (58.4–97.0) dan 86.2% (72.8–100). Median PFS dan OS adalah NR.
Sebanyak 4 kematian telah berlaku, termasuk 2 kematian dalam kajian dan dinilai sebagai berkaitan terapi (kedua-duanya pneumonia teruk), dan 2 kematian untuk PD.
CRS dan ICANS masing-masing dilihat pada 21/23 (91.3%, gred 3/4 4.3%), dan 5/23 (21.7%, gred 3/4 8.7%). Masa median untuk permulaan CRS ialah 5 hari (julat 1–9) dengan tempoh median 4 hari (julat 1–15). Masa median untuk permulaan ICANS ialah 10 hari (julat 8–23) dengan tempoh median 3 hari (julat 1–9). Tiada DLT diperhatikan.
Nombor salinan sel T CAR+ KQ-2003 (VCN) menunjukkan median Tmax masing-masing adalah 14.0, 11.5, dan 9.0 hari dalam DL1, DL2 dan DL3. Median Cmax ialah 140.6, 168.2, dan 83.9 salinan/ug DNA dengan tempoh kegigihan yang panjang. Antara mata dengan susulan 6 dan 12 bulan, 66.7% (10/15) dan 62.5% (5/8) mempunyai sel T CAR+ yang boleh dikesan dalam darah periferi.
Kesimpulan
CAR-T KQ-2003 dwi-sasaran BCMA/CD19 menunjukkan tindak balas awal, mendalam dan tahan lama dalam RRMM dengan keselamatan yang boleh diterima. Lebih penting lagi, ia memberikan keberkesanan yang memberangsangkan dalam mata EMD, termasuk EM-E yang sukar diubati secara klinikal, yang memerlukan kajian lanjut.
Pada masa ini, terdapat banyak ujian klinikal CAR-T lain di China, dan mereka sedang mencari pesakit. Untuk rundingan mengenai ubat dan teknologi baharu, anda boleh menghubungi Jabatan Antarabangsa Hospital Onkologi Wilayah Selatan Beijing.
Nombor Telefon：4008803716
E-mel：myimmnet@163.com
Rujukan
1.http://en.novatim-zj.com/show-28-32-1.html
2.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper201160.html
3.http://myimm.net/mianyizhiliao/1939.html
Masa siaran: 26 Nov-2024